Сислей родился 30 октября 1839 г. в Париже, его отцом был британский коммерсант Уильям Сислей (Сисли). В 1857 г. родители отправили Альфреда в Лондон для обучения коммерции, но юноша предпочёл заниматься живописью и в 1862 г. вернулся в Париж. По возвращении он поступил в мастерскую Шарля Глейра, где сблизился с Клодом Моне, Камилем Писсаро, Огюстом Ренуаром и Фредериком Базилем, вместе с которыми он вскоре образовал товарищество импрессионистов. Наибольшее влияние на Сислея как на художника оказали британские мастера Уильям Тёрнер, Джон Констебл и Ричард Паркс Бонингтон, а также французы Камиль Коро, Гюстав Курбе и Эжен Буден.

В 1866 г. Сислей женился на Мари Эжени Лекуэзек — от этого брака родилось двое детей. Семейный портрет Сислеев в 1868 г. написал друг семьи, Огюст Ренуар.

Студенческие работы Сислея не сохранились. Ранний период творчества характеризуется гармоничными и воздушными пейзажами, роднящими художника с другими импрессионистами. С середины 1880-х г. в манере Сислея стали усиливаться элементы декоративизма.

Сислей умер 29 января 1899 г. в местечке Море-сюр-Луэн, близ Фонтенбло, на несколько месяцев пережив свою жену.